Quando l’inquinamento modifica il contagio

Nel marzo del 2019 il Chemical & Engineering News (C&EN), pubblicazione dell’American Chemical Society, si occupò di un convegno sul legame tra inquinamento e malattie infettive, chiarendo che contaminanti e agenti patogeni interagendo producono malattie, alterano il sistema immunitario, riducono l’efficacia dei vaccini, aumentano la virulenza dei patogeni.

Una storia che inizia alla fine degli anni ’80, quando centinaia di migliaia di foche morirono lungo le coste del Mar Baltico, fortemente inquinato. Per quella epidemia si disse che era stato un virus simile a quello che provoca il cimurro nei cani. Nel 2018 lo stesso virus colpì le foche nel Maine, questa volta i ricercatori capirono che in entrambi i casi, inquinanti organici persistenti come policlorobifenili (PCB), diossine, e furani, avevano giocato un ruolo nella loro morte. Ma quale? Le foche sono esempio d’un fenomeno di crescente importanza per i tossicologi: l’interazione tra esposizione a contaminanti ambientali e malattie infettive. Già due decenni fa venne confermato che l’esposizione a bassi livelli di 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-diossina (TCDD), la più tossica delle diossine, riduce la resistenza a un virus influenzale nei topi. Da allora hanno dimostrato che l’esposizione ad altre sostanze chimiche, tra cui l’acido perfluoroottesolfonico (PFOS) e l’acido perfluoroottanoico (PFOA), il mercurio e l’arsenico, possono alterare la risposta immunitaria, aumentando la suscettibilità a malattie infettive in più specie di animali da laboratorio. Studi epidemiologici sull’uomo hanno collegato l’esposizione a varie sostanze chimiche nell’utero con i bassi livelli di anticorpi innescati dai vaccini infantili e un aumentato rischio di malattie infettive. Anche i prodotti chimici influenzano i patogeni e in alcuni casi possono renderli più pericolosi. I ricercatori hanno mostrato un legame tra batteri resistenti a più farmaci e l’esposizione a zinco, piombo e disinfettanti. Gli epidemiologi stanno studiando anche se l’esposizione agli ftalati sia associata a batteri resistenti a più farmaci. A gennaio 2019, Linda Birnbaum, direttrice del National Institute of Environmental Health Sciences degli Stati Uniti, all’apertura di un seminario sulle interazioni tra sostanze chimiche e agenti patogeni  ha dichiarato che “gli inquinanti ambientali influenzano il modo in cui siamo infetti”. Finora, hanno affermato Birnbaum e altri tossicologi, epidemiologi ed esperti di malattie infettive, gli studi hanno rivelato indizi importanti sulla portata e sui meccanismi di queste interazioni, ma è necessario lavorare di più per comprendere tutti gli effetti dell’esposizione chimica sulla salute pubblica.

I fluorochimici compromettono la funzione immunitaria. Le sostanze perfluoroalchiliche utilizzate nelle schiume antincendio contaminano molte basi militari statunitensi e aeroporti. Sono sostanze associate a effetti immunologici. Birnbaum ha studiato per anni l’interazione tra inquinamento ambientale e malattie infettive, e aperto la strada al lavoro sull’esposizione al TCDD, dimostrando a metà ’90 che nei topi diminuisce la resistenza a un virus influenzale. Gli studi condotti da altri hanno poi collegato l’esposizione perinatale ai PCB e alle sostanze perfluoroalchiliche con una riduzione delle risposte immunitarie ai vaccini per l’infanzia in persone che vivono nelle Isole Faroe. “Comprendere l’immunotossicità ambientale – sottolineava Birnbaum durante il seminario – sarà fondamentale per rendere efficaci i vaccini”. I ricercatori sono sempre più preoccupati dell’esposizione a sostanze per- e polifluoroalchiliche (PFAS), ampiamente utilizzate in prodotti di consumo come imballaggi per alimenti, prodotti antiaderenti, indumenti antimacchia, detergenti e molti articoli per la casa. I carbossilati di perfluoroalchile, in particolare PFOA, hanno attirato l’attenzione per la capacità di distruggere il sistema immunitario secondo Berit Granum del Norwegian Institute of Public Health. Anche se l’industria ha gradualmente eliminato l’uso di PFOA, i suoi livelli nel siero del sangue nell’uomo “sono diminuiti a un ritmo più lento del previsto” per via della esposizione continua a PFOA da fonti come acqua potabile, latte e prodotti lattiero-caseari, carne, frutti di mare, uova, aria interna, polvere domestica ed emissioni industriali. Da queste fonti osserva Granum, le persone sono anche esposte ad altri composti che vengono metabolizzati in carbossilati perfluoroalchilici come monoesteri e diesteri di polifluoroalchil fosfato che possono metabolizzare in PFOA, perfluorononanoato, perfluoroesanoato e perfluoroeptanoato.

PFAS e risposta ridotta ai vaccini. Philippe Grandjean e colleghi alla Harvard T.H. Chan School of Public Health sono stati tra i primi a trovare un’associazione tra elevate concentrazioni di PFAS nel sangue delle madri, e ridotta risposta alle vaccinazioni nei loro bambini, in particolare il modo in cui i bambini delle Isole Faroe hanno risposto alla vaccinazione contro la difterite. Successivamente hanno collegato l’esposizione a sostanze perfluoroalchiliche con livelli ridotti di anticorpi innescati dai vaccini, e all’alterazione di effetti immuno-correlati nella prima infanzia. I ricercatori hanno misurato le concentrazioni di PFOA, perfluorononanoato, perfluoroesano solfonato e PFOS nel sangue raccolto da donne in gravidanza in Norvegia quando hanno partorito nel 2007 e nel 2008, e poi nel sangue dei bambini a tre anni, e scoperto che livelli materni più elevati dei quattro PFAS erano correlati con un minor numero di anticorpi contro la rosolia nei bambini vaccinati. Hanno anche osservato una correlazione tra i livelli materni di PFOA, perfluorononanoato, e perfluoroesano solfonato, e il numero di raffreddori e gastroenteriti. Studiando l’espressione genica associata all’esposizione a PFAS nelle coppie madre-figlio hanno confrontato i dati di trascrittomia del genoma dal sangue del cordone ombelicale con le concentrazioni nel sangue materno di quattro PFAS, accertando che l’esposizione a PFAS è associata a cambiamenti nell’espressione di 52 geni coinvolti nelle funzioni immunologiche e di sviluppo, scoprendo che l’espressione di quegli stessi geni è associata alla riduzione degli anticorpi della rosolia e all’aumento degli episodi di raffreddore nei bambini.

Inquinanti ambientali e protezione dai vaccini. In altri lavori, Granum e colleghi hanno riportato che l’esposizione a diversi PFAS è associata a un aumento del numero di infezioni del tratto respiratorio nei primi 10 anni di vita, e riscontrato anche un’associazione inversa tra le concentrazioni materne di acido perfluoroundecanoico e l’eczema atopico nelle ragazze. Più recentemente, hanno mostrato possibili differenze di genere nelle infezioni respiratorie e nella gastroenterite associate all’esposizione a PFAS, con la maggior parte delle correlazioni identificate solo nelle ragazze. Questo lavoro sull’influenza di sostanze inquinanti sulle malattie infettive è importante per i politici di tutto il mondo alle prese con la definizione dei limiti delle sostanze. L’esposizione all’arsenico nell’acqua potabile è stata associata a una diminuzione della risposta al vaccino contro la difterite nei bambini del Bangladesh. Gli scienziati sanno da molto tempo che l’arsenico influenza anche il sistema immunitario. Molly Kile, epidemiologa presso la Oregon State University, ribadisce che casi clinici dagli anni 1920 al 1940 hanno mostrato come l’arsenico, somministrato a pazienti ad alte dosi per curare la sifilide, comporta effetti che sembrano risposte immunologiche. Kile ha presentato uno studio che dimostra un’associazione tra i livelli totali di arsenico nelle urine e la mancanza di anticorpi sierici contro il virus che causa la varicella e l’herpes zoster. Ha anche mostrato che esposizioni più elevate di arsenico erano associate a maggiori probabilità di infezione da una passata epatite B. nel Convegno la Kile ha presentato dati non pubblicati che dimostrano l’importanza dei tempi di esposizione all’arsenico. Esaminando gli effetti dell’esposizione in utero derivante dall’acqua potabile, sul rischio di malattie infettive nei bambini del Bangladesh, ha trovato una forte associazione tra i livelli di arsenico e una diminuzione degli anticorpi sierici per la difterite nei bambini vaccinati. Altri studi hanno esaminato coppie madre-bambino in New Hampshire e Bangladesh riscontrando associazioni simili tra sviluppo, esposizione all’arsenico, e aumento del rischio di infezioni delle basse vie respiratorie e malattie diarroiche nei bambini durante il primo anno di vita. Per la Kile la protezione dai vaccini “può svanire più rapidamente se le persone sono esposte a inquinanti ambientali”.

Il mercurio ruota il corpo su se stesso. L’esposizione al mercurio nei minatori d’oro in Brasile è stata associata a un aumento dei livelli di autoanticorpi. Gli scienziati sanno che il mercurio ha effetti neurotossici, ma aumentano le conferme che interferisce anche con il sistema immunitario. Le persone possono essere esposte a diverse forme di mercurio: mercurio elementare da termometri rotti e miniere d’oro, mercurio inorganico da lampadine fluorescenti e amalgami dentali, metilmercurio dal consumo di pesci contaminati e etilmercurio dal conservante thimerosal utilizzato in alcuni vaccini. Jennifer Nyland della Salisbury University, ribadisce da tempo che “tutte le forme di mercurio producono un qualche tipo di effetto sulla risposta immunitaria. Ma non influenzano tutti il sistema immunitario allo stesso modo, e non hanno lo stesso livello di tossicità. Inoltre sono metabolizzati in modo diverso”. Negli in studi su animali, colture cellulari in vitro, e studi epidemiologici sull’uomo, i ricercatori hanno riportato prove di come il mercurio altera la funzione immunitaria. Nel post-dottorato presso la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Nyland ha dimostrato che l’esposizione a basse dosi di mercurio inorganico aggrava una malattia autoimmune innescata dal Coxsackievirus nei topi. Il Coxsackievirus causa malattie della mano, dell’afta epizootica e quasi tutti dice Nyland, sono infettati dal virus a un certo punto della loro vita. La maggior parte delle persone elimina l’infezione senza effetti collaterali a lungo termine, ma alcuni soggetti sviluppano una malattia autoimmune che colpisce il loro cuore molto tempo dopo aver eliminato l’infezione. In qualche modo il sistema immunitario viene attivato per inviare cellule chiamate macrofagi nel cuore. Cellule che iniziano una risposta infiammatoria che alla fine danneggia il tessuto cardiaco, portando a un cuore debole e non in grado di funzionare correttamente. Nyland e colleghi hanno dimostrato che l’esposizione al mercurio seguita dall’infezione da Coxsackievirus, peggiora questa particolare malattia autoimmune nei topi.

Alterare la funzione immunitaria. Nyland ha lavorato anche con altri ricercatori per studiare gli effetti del mercurio sulle cellule immunitarie umane. I ricercatori hanno isolato le cellule dai campioni di sangue e le hanno stimolate con antigeni batterici per imitare un’infezione. Hanno dosato le cellule con concentrazioni variabili di cloruro mercurico, metilmercurio ed etilmercurio notando che tutte e tre le forme di mercurio influenzano la risposta immunitaria alterando il rilascio di proteine di segnalazione chiamate citochine, ma in vari modi e in diversa misura. Hanno studiato il mercurio elementare nei minatori d’oro, e le persone che mangiano pesce contaminato a valle delle miniere d’oro in Brasile, mostrando un’associazione tra i livelli di mercurio nelle urine dei minatori e i livelli di un autoanticorpo nel sangue. Quell’autoanticorpo è ciò che i medici usano per diagnosticare il lupus della malattia autoimmune. Gli scienziati hanno anche trovato una correlazione tra i livelli totali di mercurio e metilmercurio nei capelli o nel sangue delle persone che consumavano pesci contaminati e i livelli di autoanticorpi nel sangue, sebbene la correlazione non fosse così forte come nei minatori. Nyland sta studiando i percorsi coinvolti nell’inflammasoma, un complesso multiproteico che rileva patogeni e attiva il rilascio di citochine proinfiammatorie, e in che modo l’interazione di varie dosi di specie di mercurio, la co-esposizione ad altre sostanze chimiche, e le infezioni, influenzano l’espressione genica dei componenti dell’inflammasoma. “Il mercurio potrebbe interagire con uno dei passaggi che aiutano a rendere quella forma un inflammasoma”, afferma, “potrebbe anche cambiare il modo in cui l’inflammasoma fa il suo lavoro una volta formato.”

I prodotti chimici aumentano la virulenza dei patogeni. I ricercatori stanno inoltre studiando se disinfettanti, ftalati e altri prodotti chimici contribuiscono a ceppi di Staphylococcus aureus (S. aureus) resistente alla meticillina. Oltre a modificare la risposta immunitaria in numerose specie, alcune sostanze possono anche rendere i patogeni più virulenti o resistenti agli antibiotici. Meghan Davis (Salute e ingegneria ambientale presso la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, ndr), studia in che modo le varie sostanze chimiche che le persone incontrano ogni giorno influenzano lo S. aureus resistente alla meticillina (MRSA), portando a ceppi multi-farmaco resistenti. A differenza delle tipiche infezioni da stafilococco che rispondono bene agli antibiotici, le infezioni da MRSA sono difficili da trattare perché i batteri non producono una particolare proteina che si lega a penicillina, meticillina e cefalosporine. “Nessuno degli antimicrobici β-lattamici si lega all’MRSA”, afferma Davis, parliamo di farmaci di primo livello per il trattamento delle infezioni della pelle e dei tessuti molli, che è dove la MRSA si presenta più comunemente. Ricercatori come Davis si preoccupano quando compaiono varietà di MRSA resistenti a più farmaci. Questi ceppi resistono ad altri antibiotici oltre ai β-lattamici, rendendo ancora più difficile il trattamento delle infezioni. Nel 2005 scienziati olandesi hanno scoperto nei suini un particolare ceppo che aveva il gene per la resistenza alla tetraciclina, e in alcuni casi un gene per la resistenza allo zinco. Si diffuse in Europa, Canada e Stati Uniti, e scienziati danesi hanno successivamente riportato il legame tra i batteri nei suini e i mangimi integrati con tetraciclina o zinco. Sia la tetraciclina che lo zinco nei mangimi, possono aver contribuito alla sopravvivenza del ceppo negli animali e alla disponibilità per infettare le persone esposte, che potevano quindi trasmetterlo ad altre persone. Lo zinco non è l’unico metallo associato a ceppi più virulenti di S. aureus. I ricercatori hanno recentemente riportato una correlazione tra esposizione al piombo e una maggiore presenza di MRSA. Davis e colleghi stanno studiando anche come i disinfettanti e altre sostanze chimiche presenti in casa possano influenzare la MRSA. I disinfettanti potrebbero esercitare una pressione selettiva sullo S. aureus portando a ceppi multiresistenti. Al primo posto sulla lista di Davis ci sono gli ftalati, usati in molti prodotti di consumo e collegati a malattie respiratorie come l’asma, e il loro potenziale “nell’esercitare una pressione selettiva sulle comunità microbiche” che promuove la malattia.

Interazioni complesse. L’interazione tra l’esposizione a sostanze chimiche nell’ambiente e le malattie è complessa. I prodotti chimici possono influenzare sia i patogeni sia la persona infetta. E possono influenzare la persona direttamente o indirettamente attraverso il microbioma: batteri, funghi, virus e altri microrganismi che vivono “in e su” un individuo o altri ambienti. Studi hanno dimostrato alterazioni dei microbiomi di topi esposti ad arsenico, piombo, manganese, PCB o diazinone di pesticidi, ha osservato Birnbaum durante il seminario. Alcuni studi, ha riferito, suggeriscono che quei cambiamenti del microbioma inducono effetti metabolici che potrebbero portare a obesità, aterosclerosi e malattie neurologiche. I contaminanti ambientali possono inoltre avere un ruolo nelle minacce emergenti per la salute pubblica. Il National Toxicology Program (NTP) sta attualmente studiando il motivo per cui così tante donne incinte in Brasile infettate dal virus Zika nel 2015 e nel 2016 hanno dato alla luce bambini con microcefalia. “La gravità degli effetti cerebrali di Zika in Brasile – ha detto Birnbaum – potrebbe essere stata correlata alla coesposizione ai pesticidi ambientali”. Gli scienziati del NTP stanno studiando il piriproxyfen larvicida utilizzato nell’acqua potabile in Brasile. Non hanno riscontrato alcun effetto negli studi sullo sviluppo, riproduttivi standard nei ratti e nei conigli, ma potrebbe esserci un effetto sullo sviluppo del cervello negli studi sul pesce zebra. Il prossimo passo sarà che guardi cosa succede quando si combinano piriproxifene e virus Zika. Certo stanno aumentando ogni giorno le prove che prodotti chimici nell’ambiente possono alterare il modo in cui le persone e la fauna selvatica rispondono a patogeni. La fauna selvatica, come le foche nel Baltico e al largo della costa del Maine, funge da sentinella per l’esposizione a sostanze chimiche tossiche nell’ambiente. “Se non impariamo dalle creature che ci circondano – ha chiuso Birnbaum –, siano esse domestiche o selvatiche, anche le piante, siamo destinati a ignorare i segnali di pericolo”. È necessario un ulteriore lavoro di ricerca sul legame tra esposizione umana a vari inquinanti (incluso particolato, sostanze industriali, metalli tossici) e predisposizione a malattie infettive. Un lavoro urgentemente necessario, aveva detto la Birnbaum a gennaio 2019 rivolgendosi alla politica. All’appello la politica non ha mai risposto. Poi è arrivato il lockdown, e il conto portatoci dal Covid, e da vaccini la cui protezione sembra svanire rapidamente. Chissà se l’inquinamento c’ha messo del suo.